Context
En les sinapsis, els canvis funcionals dependents de l’activitat poden tenir persistència, especialment els relacionats amb la secreció paracrina de neurotrofines i altres mediadors capaços de modificar l’expressió genètica neuronal. La teoria hebbiana descriu com les connexions sinàptiques s’enforteixen quan dues o més neurones connectades s’activen simultàniament. És el principi bàsic de l’aprenentatge neuronal (“Neurons that fire together, wire together”, Hebb, 1949). El mecanisme principal és la potenciació a llarg termini (LTP, de les sigles en anglès long term potentiation).
La teoria hebbiana
Quan una neurona presinàptica s’activa i realitza una neurotransmissió, la neurona postsinàptica resulta activada i de l’activació consecutiva i immediata de totes dues resulta una certa potenciació i millora en l’eficàcia de la sinapsi que les relaciona. Aquesta millora va de fet en perjudici d’altres sinapsis que no estan funcionant.
La millora homosinàptica (d’una sola sinapsi) depèn del tipus de sinapsis implicada i pot ser deguda simplement a fenòmens presinàptics simples de curta durada com la facilitació calci-depenent o bé a mecanismes autocrins o paracrins de mediadors locals com les neurotrofines. Altres sinapsis estan especialment preparades per aquesta potenciació com les glutamatèrgiques on les potenciacions poden ser de molt llarga durada (LTP) com veurem tot seguit.
Així és que els canvis funcionals dependents de l’activitat contínua poden tenir persistència, especialment els relacionats amb la secreció paracrina de neurotrofines en les sinapsis i el seu transport retrograde per modificar l’expressió genètica neuronal.
Tanmateix, l’evolució neuronal ha conduït a la diferenciació de mecanismes encara més perfeccionats per a la millora de l’associació de diferents percepcions, l’aprenentatge i formació de memòria i pensament. Es tracta dels mecanismes de potenciació a llarg termini (LTP, de les sigles en anglès long term potentiation) i depressió a llarg termini (LTD), dos processos fonamentals de plasticitat sinàptica. Aquests processos tenen lloc fonamentalment en el sistema nerviós central.
La LTP és un augment persistent de l’eficàcia sinàptica (generalment definida com un increment en el contingut quàntic de cada neurotransmissió, essent un quàntum el contingut fix de neurotransmissor en una vesícula), després d’una estimulació repetida o intensa d’una neurona o entre dues o més neurones. El procés pot produir-se en sinapsis individuals o en dues o més sinapsis properes, procedents de la mateixa o altres neurones, que funcionen al mateix temps.
Plasticitat de llarga durada homosinàptica
Les sinapsis que fan aquesta associació són les glutamatèrgiques amb el neurotransmissor glutamat i els receptors postsinàptics AMPA i NMDA (sigles de l’agonista N-methyl-D-aspartate). En realitat, aquestes sinapsis representen el 90% de totes les sinapsis centrals excitadores. En altres paraules, la gran majoria de sinapsis excitadores posseeixen la maquinària per a la potenciació de llarga durada.
La potenciació de llarga durada funciona de la següent manera:
1 Quan arriba un potencial d’acció a una sinapsi glutamatèrgica, el glutamat alliberat activa receptors AMPA (ionotròpics catiònics) amb predomini de l’entrada de Na⁺ que despolaritza la neurona postsinàptica. El glutamat també interacciona amb receptors NMDA (ionotròpics amb predomini de permeabilitat al Ca2+) que no s’obren perquè estan bloquejats per ions Mg2+. Ara bé, si la despolarització produïda per l’activació dels receptors AMPA és prou intensa, el Mg²⁺ surt del canal i pot entrar Ca²⁺ a la neurona postsinàptica. Els receptors NMDA són, per tant, doblement sensibles al voltatge de la membrana I al neurotransmissor glutamat directament.
2 L’augment ràpid i intens de Ca²⁺ en el component postsinàptic activa cinases (CaMKII, calcium/calmodulin kinase II i PKC, proteïna cinasa C) que promouen la fosforilació i inserció addicional de més receptors AMPA a la membrana postsinàptica optimitzant la neurotransmissió. Si la neurotransmissió es manté intensa, també s’activa la proteïna cinasa A (PKA, depenent de cAMP) que en fosforilar al factor de transcripció CREB en el nucli neuronal, promou l’expressió de nous gens, la síntesi proteica i optimització de les proteïnes implicades en la neurosecreció i un cert creixement sinàptic.
Aquest procés de millora postsinàptica té també una extensió presinàptica amb l’alliberament retrògrade de certes neurotrofines i mediadors com l’òxid nítric que promouen la millora de la secreció del neurotransmissor glutamat. El conjunt de l’optimització presinàptica i postsinàptica conforma una potenciació de llarga durada homosinàptica (en la sinapsi individual on té lloc el procés). El mecanisme permet associar activitat presinàptica i postsinàptica simultània.
Plasticitat de llarga durada heterosinàptica
El mecanisme de LTP també permet associar i contribuir a la potenciació de sinapsis diferents (potenciació de llarga durada heterosinàptica).
La despolarització produïda prèviament per sinapsis glutamatèrgiques o altres sinapsis, pot, secundàriament, desplaçar l’ió Mg2+ de receptors NMDA en sinapsis veïnes, permeten l’entrada de calci directament quan són activades i una certa potenciació. Aquesta LTP es pot produir encara que la freqüència de la seva pròpia activació sigui baixa i per ella mateixa seria insuficient per activar el mecanisme. El resultat és una associació temporal, coordinació i optimització entre connexions sinàptiques veïnes que funcionen al mateix temps.
Això no obstant, cal recordar, però, que qualsevol excés de l’ió calci intracel·lular pot tenir efectes excitotòxics en estimular efectes catabòlics. Com s’ha comentat en l’apartat de ‘regulació sinàptica’ el segrestament i extrusió d’aquest ió són processos cabdals del funcionament sinàptic i neuronal.
Depressió de llarga durada
Contràriament a la LTP, la depressió de llarga durada (LTD), implica una reducció persistent de l’eficàcia sinàptica. El mecanisme actua amb situacions d’activació dèbil i espaiada dels receptors NMDA. Un nivell baix i sostingut de Ca²⁺ activa fosfatases en lloc de quinases (per exemple PP1, proteïna phosphatase 1 i Calcineurina). El resultat és una desfosforilació i retirada de receptors AMPA de la membrana postsinàptica per endocitosi i una menor resposta al glutamat que pot portar a l’eliminació de la sinapsi a llarg termini.
La combinació de LTP i LTD permet reforçar connexions necessàries i debilitar les que no s’utilitzen o se’n fa menys ús, ajustant així neurones i circuits a la utilització i l’aprenentatge.
La competició hebbiana millora la transmissió sinàptica i les neurones comencen a formar grups relacionats, clústers i representacions conjuntes per aprendre patrons, associar estímuls i memoritzar. Contràriament, quan dues neurones no s’activen juntes la connexió pot arribar a desaparèixer. L’associació hebbiana consolida connexions útils, de manera que les neurones que participen en un mateix procés tendeixen a mantenir-se relacionades, incrementant la sincronització i cooperació, el que representa un mecanisme d’aprenentatge que permet crear mapes sensorials i motors, columnes corticals específiques i representacions complexes del món observat.