Context
A l’escala molecular, el son apareix per l’acumulació de senyals homeostàtics inhibidors generals (sobretot adenosina) i per l’acció del rellotge circadiari. A l’escala cel·lular, les neurones Gabaèrgiques i Galaninèrgiques del nucli preòptic ventrolateral de l’hipotàlem inhibeixen els sistemes de vigília que utilitzen els neurotransmissors noradrenalina, serotonina, histamina, acetilcolina, dopamina i orexina.
Sistemes neurals que controlen el son
Els dos sistemes neurals principals que controlen el son són: 1) un mecanisme homeostàtic i 2) un procés circadiari.
1) Quant al procés homeostàtic, també anomenat “pressió de son”, la molècula d’adenosina derivada de la hidròlisi de l’ATP hi juga un paper rellevant. Durant la vigília, l’activitat neuronal consumeix ATP i produeix metabòlits, especialment adenosina. L’adenosina s’acumula progressivament en el teixit cerebral (malgrat una certa activitat adenosina-desaminasa endògena) i actua com un senyal molecular que incrementa la necessitat de dormir per afavorir la recuperació neuronal. L’ATP i l’adenosina també són alliberats com a cotransmissors en certs circuits neurals (per exemple en sinapsis colinèrgiques) o bé com a transmissors principals en certes sinapsis purinèrgiques.
A nivell cel·lular l’adenosina activa receptors A1 i A2A que redueixen en conjunt l’activitat dels circuits promotors de vigília i s’afavoreix l’activació de neurones inductores de la desconnexió i del son. La cafeïna bloqueja els receptors d’adenosina i així activa els circuits (per dir-ho així) i promou la vigília.
El mecanisme és complex però. En mamífers els receptors A1 promouen una acció sinàptica inhibitòria mentre que els A2A una acció estimuladora al través dels respectius, diferents, acoblaments intracel·lulars que regulen l’entrada de calci i les molècules de la màquina de neurotransmissió. L’activació preferent d’un receptor o l’altre depèn especialment de la freqüència d’activació de cada sinapsi on estan inserits. El resultat final de la relació A1/A2A (que el meu grup ha estudiat en les sinapsis neuromusculars), no és prou conegut.
2) Quant al procés circadiari, el rellotge biològic principal (com també hem vist en el Capítol anterior: Regulació neural i hormonal dels missatgers Melatonina i Hormona estimulant dels melanòcits), del nucli supraquiasmàtic (NSQ) de l’hipotàlem, rep informació lluminosa de la retina i sincronitza els ritmes biològics amb el cicle dia-nit.
A nivell molecular els gens CLOCK, BMAL1, PER i CRY formen bucles de retroalimentació transcripcional, generant oscil·lacions d’unes 24 hores que regulen la secreció de melatonina per la glàndula pineal. La melatonina augmenta quan disminueix la llum ambiental i facilita la transició cap al son.
Mecanisme molecular i cel·lular de l’acció de la melatonina sobre neurones
La melatonina actua sobre moltes neurones principalment mitjançant els receptors de membrana MT1 (MTNR1A) i MT2 (MTNR1B), que són receptors acoblats a proteïnes G (GPCR, les sigles en anglès). Aquests receptors són especialment abundants al nucli supraquiasmàtic (NSQ) de l’hipotàlem.
Quan la melatonina s’uneix als receptors MT1 o MT2 activa principalment proteïnes Gi/o que inhibeixen l’enzim adenilat-ciclasa amb disminució de la producció intracel·lular del segon mediador cAMP. Sense aquest mediador es redueix l’activitat de la proteïna quinasa A (PKA) i es modifica la fosforilació de factors de transcripció com CREB, alterant l’expressió gènica neuronal.
Els receptors de Melatonina poden activar també altres vies ubiqües, rellevants, de senyalització intracel·lular com les de les cinases MAPK/ERK, PI3K/Akt, PLC/IP3/DAG, i per tant la regulació del Ca²⁺ intracel·lular i de la proteïna cinasa C (PKC).
L’activació dels receptors de melatonina produeix diversos efectes sobre les neurones que es poden resumir en una disminució de l’excitabilitat (provoca hiperpolarització de la membrana neuronal) que té com a conseqüència que la neurona estimulada així, genera menys potencials d’acció i disminueix la seva activitat elèctrica.
En el NSQ, MT1 disminueix la freqüència de descàrrega de les seves neurones i MT2 participa en el reajustament dels ritmes circadiaris. Aquests efectes són fonamentals per a la sincronització del cicle son-vigília.
El mecanisme de base és un increment de la probabilitat d’obertura de certs canals de potassi (K⁺) i una inhibició de canals de calci (Ca²⁺) dependents de voltatge.
En els diversos circuits implicats, el resultat és una intensa modulació de la neurotransmissió dopaminèrgica i glutamatèrgica (disminueix), gabaèrgica (incrementa) i alguna influència en els sistemes aminèrgiques (serotoninèrgics i noradrenèrgics).
A més dels efectes receptors-dependents, sembla que la melatonina exerceix algunes accions directes neuroprotectores com la captura de radicals lliures que disminueix l’estrès oxidatiu, i també un cert efecte antiinflamatori
En conjunt, la melatonina tendeix a reduir l’activitat neuronal, sincronitzar els ritmes circadiaris i protegir les neurones contra l’estrès oxidatiu i la inflamació.
Xarxes neuronals més implicades en la inducció del son
El principal centre promotor del son (inducció i manteniment) és el nucli preòptic ventrolateral (NPOVL; VLPO, sigles de l’anglès) localitzat a l’hipotàlem anterior. Les seves neurones són principalment gabaèrgiques i galaninèrgiques.
Com sabem, GABA és el neurotransmissor inhibidor per excel·lència en el sistema nerviós central i la Galanina és un neuropèptid inhibidor, àmpliament distribuït, que regula la transmissió sinàptica en alguns circuits i participa en el control del son i la vigília. El nom «galanina» prové del fet que la molècula conté una glicina (Gly) a l’extrem inicial i una alanina (Ala) a l’extrem final.
La melatonina estimula a les neurones del nucli NPOVL (receptors MT1 i MT2) i es comporta com un senyal temporal, un senyal de «és de nit!» que, indirectament, per dir-ho així, augmenta la probabilitat que els circuits del son, inclòs el NPOVL, s’activin.
Les seves neurones Gabaèrgiques i Galaninèrgiques inhibeixen els sistemes d’’arousal’ del tronc cerebral i de l’hipotàlem (sistemes de vigília o sistemes d’activació cerebral promotors de l’estat d’alerta), afavorint l’inici i el manteniment del son.
Els principals sistemes de vigília que mantenen l’encèfal despert són:
A) Locus coeruleus amb el neurotransmissor Noradrenalina (estat d’alerta),
B) Nuclis del rafe amb el transmissor Serotonina (estat emocional).
C) Nucli tuberomamil·lar amb Histamina (manteniment de la vigília).
D) Certes neurones colinèrgiques de la base de l’encèfal (Activació del còrtex cerebral).
E) Àrea tegmental ventral amb Dopamina (Motivació i vigília).
F) Hipotàlem lateral amb la producció d’Orexina (Estabilització de la vigília). L’orexina és especialment important perquè estabilitza l’estat despert. Les neurones orexinèrgiques exciten múltiples centres de vigília i impedeixen transicions sobtades al son.
En considerar-ho tot plegat, veiem que la foscor incrementa la secreció de melatonina per la glàndula pineal, i aquesta molècula actua sobre receptors MT1 i MT2 en diverses estructures cerebrals relacionades amb els ritmes circadiaris i el son. Això redueix l’activitat dels circuits de vigília (orexina, locus coeruleus -noradrenalina-, nuclis del rafe -serotonina- i altres circuits colinèrgics del tronc encefàlic) i facilita que les neurones GABA-Galanina del NPOVL predominin. Aquest nucli inhibeix encara més els centres de vigília, creant un mecanisme de retroalimentació que consolida el son. Així, quan ens adormim, les neurones del NPOVL s’activen i alliberen GABA i Galanina que inhibeixen les regions cerebrals que mantenen l’estat de vigília, fent disminuir l’activitat neuronal i facilitant el son, especialment el son NREM (son profund i reparador).
La regulació son-vigília funciona com un interruptor biestable: quan domina el sistema de vigília, les neurones del NPOVL estan inhibides mentre que quan el NPOVL s’activa, inhibeix fortament els centres de vigília. Aquest mecanisme permet transicions ràpides i estables entre dormir i estar despert.
Principals fases del son
Fase NREM
Són les sigles de l’anglès “Non-Rapid Eye Movement” o son sense moviments oculars ràpids i representa el 75-80% del son total. Durant la fase NREM es produeix certa reorganització de connexions neuronals, reducció de sinapsis poc útils, consolidació de records rellevants i restauració energètica neuronal.
Fase REM (Rapid Eye Movement)
Es caracteritza per una activitat cerebral similar a la vigília amb moviments oculars ràpids i somnis vívids acompanyats de certa paràlisi muscular transitòria. Durant la fase REM s’activen circuits glutamatèrgics i colinèrgics específics del tronc cerebral. Durant una nit normal, el cervell alterna cíclicament entre NREM i REM cada uns 90-110 minuts.
En resum, a escala molecular, el son apareix per l’acumulació de senyals homeostàtics (sobretot adenosina) i per l’acció del rellotge circadiari regulat pels gens CLOCK/BMAL1/PER/CRY. A escala cel·lular, les neurones Gabaèrgiques del NPOVL inhibeixen els sistemes de vigília (‘arousal’) que utilitzen els neurotransmissors noradrenalina, serotonina, histamina, acetilcolina i orexina. Durant el NREM predomina la restauració sinàptica, mentre que durant el REM s’activen circuits colinèrgics i glutamatèrgics que generen somnis vívids, activitat cerebral elevada i atonia muscular.