Context
La desorganització dels gradients iònics per qualsevol dificultat en la glicòlisi aeròbia i obtenció d’ATP, no tan sols afecta la funció principal de senyalització elèctrica sinó que també produeix trastorns osmòtics (inflament i trencament), estructurals (rigidesa del citoesquelet) i catabòlics.
Hiperpolarització
Si el potencial de repòs baixa molt (és a dir, es fa més negatiu del normal, una hiperpolarització), la neurona esdevé menys excitable. El potencial de repòs normal és, com hem vist en certes condicions, aproximadament de −73 mV. Per generar un potencial d’acció, la membrana de l’inici de l’axó ha d’arribar al llindar (aproximadament −55 mV). Si el potencial de repòs baixa (per exemple a −90 mV), la diferència fins al llindar és més gran i caldrà un estímul més intens per desencadenar un potencial d’acció. Aquesta és la forma d’actuar dels neurotransmissors inhibidors com el GABA i la Glicina, que promouen l’entrada de clor a la neurona, per dificultar la transmissió de la informació en circuits nerviosos.
Un exemple interessant és el del neurotransmissor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) i els seus diferents receptors (1-7). En algunes neurones,especialment a través dels receptors 5-HT₁, la serotonina obre canals de K⁺ que en sortir a l’exterior hiperpolaritzen la neurona i es produeix una inhibició. En canvi, els receptors 5-HT2 (metabotròpic) i els ionotròpics (5-HT6 i 5-HT7), despolaritzen la membrana I augmenten doncs l’excitabilitat. Per tant, la serotonina pot tant augmentar com disminuir el potencial de repòs i l’excitabilitat neuronal, depenent del tipus de receptor i de la neurona sobre la qual actua (vegeu també el capítol, en aquesta secció, d’integració en motoneurones).
Disfunció neuronal
Amb l’envelliment de cèl·lules I òrgans i també la disminució del nombre de cèl·lules en general i particularment neurones, diverses funcions dels histosistemes tendeixen a disminuir i precaritzar-se. Sovint l’acumulació de petites fallades porta al fet que la reparació i regeneració normals perdin eficàcia. A banda dels accidents, les fallides multiorgànics són la causa, diguem-ne natural, de mort.
Pel que ens interessa aquí que són les neurones, l’acumulació de disfuncions sol tenir el comú denominador causal en la dificultat de rebre oxigen, produir ATP i regular estretament els gradients dels quatre ions rellevants.
La bomba Na⁺/K⁺-ATPasa
La bomba Na⁺/K⁺-ATPasa, que consumeix ATP, manté els gradients de sodi i potassi responsables del potencial de repòs. Si l’ATP disminueix molt, el Na⁺ tendeix a acumular-se dins la cèl·lula mentre que el K⁺ va perdent també el seu gradient (va sortint i no torna a entrar). El potencial de membrana es torna menys negatiu (és una despolarització). Inicialment la neurona queda més a prop
del llindar i pot augmentar temporalment l’excitabilitat i incrementar així la freqüència de potencials d’acció. Si la falta d’ATP és important o prolongada, els gradients iònics es col·lapsen i pel que fa a la capacitat de la neurona de generar el seu propi senyal, els canals de Na⁺ dependents de voltatge queden inactivats (vegeu capítol 14), i la neurona deixa de poder generar potencials d’acció normals.
Al mateix temps l’increment intracel·lular de sodi arrossega aigua osmòticament i pot aparèixer inflor cel·lular i, finalment, dany o mort neuronal.
Durant una isquèmia cerebral, un ictus, arriba menys oxigen i glucosa a algunes neurones i amb la caiguda de la producció d’ATP, falla la bomba Na⁺/K⁺ i es produeix una despolarització massiva que acaba alterant greument la funció neuronal sovint fins a la seva mort (necrosis) i eliminació pels astròcits i micròglia.
La bomba de Ca²⁺/ATPasa
La bomba de Ca²⁺/ATPasa té una funció diferent de la bomba Na⁺/K⁺-ATPasa, però és igualment essencial pel funcionament neuronal.
Utilitza energia de l’ATP per expulsar Ca²⁺ del citoplasma cap a l’exterior de la cèl·lula o cap a dipòsits intracel·lulars (com el reticle endoplasmàtic i les vesícules).
La concentració de Ca²⁺ lliure intracel·lular és extremadament baixa comparada amb la de l’exterior. Aquest elevat gradient és rellevant perquè el Ca²⁺, quan entra de manera motivada aprofitant l’elevada energia del gradient, actua com a segon missatger en nombrosos processos cel·lulars.
Quan arriba un potencial d’acció a un component presinàptic s’obren els canals de Ca²⁺ dependents de voltatge de les zones actives, entra Ca²⁺ i provoca l’alliberament de neurotransmissors.
En diferents sinapsis amb receptors postsinàptics ionotròpics catiònics, els neurotransmissors provoquen també una major o menor entrada de calci amb efectes elèctrics i metabòlics com a segon missatger.
Tant en el nivell presinàptic com postsinàptic, la concentració de Ca²⁺ ha de tornar ràpidament a valors basals per l’actuació de la bomba de Ca²⁺ i l’intercanviador sodi-calci (vegeu capítol 6).
Si falta ATP, la Ca²⁺-ATPasa funciona incorrectament. Normalment, té alta afinitat perquè treballa a escala de nanomols, també té una baixa capacitat, però, gastant una molècula d’ATP per cada ió de calci que extreu.
Quan funciona malament, el Ca²⁺ s’acumula, s’altera l’alliberament de neurotransmissors i s’activen enzims (fosfatases i proteases dependents de calci) que poden danyar proteïnes, membranes i ADN amb el resultat del fenomen d’excitotoxicitat i mort neuronal. A la vegada la disminució en la funció de la bomba Na⁺/K⁺-ATPasa, dona com a resultat acumulació intracel·lular de sodi amb reducció del seu gradient que, com sabem, és el motor de l’intercanviador sodi-calci, calci que s’acumula encara més. L’intercanviador té baixa afinitat (micromols), encara que és unes 50 vegades més eficaç que la bomba de calci.
Això no obstant, la contribució directa de la Ca²⁺-ATPasa al potencial de repòs és molt menor (per la menor contribució del calci a la càrrega de la membrana) que la de la Na⁺/K⁺-ATPasa. La Na⁺/K⁺-ATPasa és la principal responsable de mantenir els gradients de sodi i potassi que determinen el potencial de repòs.
La Ca²⁺-ATPasa controla sobretot la concentració intracel·lular de Ca²⁺ i la senyalització intracel·lular. Si augmenta molt el Ca²⁺ intracel·lular (per exemple en les terminacions nervioses que funcionen molt), es poden activar canals de K⁺ dependents de Ca²⁺ (surt potassi i repolaritza ràpidament aquestes terminacions) i altres mecanismes que modifiquen l’excitabilitat neuronal.
Així és que la Na⁺/K⁺-ATPasa manté principalment el potencial de repòs mentre que la Ca²⁺-ATPasa manté baixa la concentració intracel·lular de Ca²⁺ juntament amb l’intercanviador
Sense ATP, fallen totes dues bombes, i de retruc també l’intercanviador de calci, però l’acumulació de Ca²⁺ és especialment perillosa perquè pot desencadenar dany i mort neuronal abans de la dissipació dels gradients que impedeix la senyalització elèctrica.
El moment de la desconnexió
Ens podem preguntar en quin potencial de membrana de repòs es comença a notar clarament que la neurona no respon? Que, per dir-ho així, perd la seva capacitat de raonar (integrar) i expressar-se (generar els seus senyals), quan no pot associar senyals i percepcions per articular el seu llenguatge, les seves conclusions que hauria de comunicar a les seves associades.
Quan una neurona perd la consciència abans de morir si se’m permet la llicència?
Depèn del tipus de neurona, amb el pern comú, però, de la modulació del potencial de membrana. Amb un potencial de membrana de ≈ −70 mV (que hem vist construir en el capítol anterior), la neurona genera, rep, integra, condueix i transmet normalment.
Entre −60 mV i −55 mV aproximadament, la neurona pot mostrar-se més excitable, més propera al llindar i generar senyals (potencials d’acció) en tandes de més alta freqüència de la que pot ser escaient a la seva posició en la pròpia xarxa. De fet, al voltant de −50 mV, pot descarregar espontàniament i estar hiperexcitable.
Entre −45 mV i −40 mV, comença la inactivació dels canals de Na⁺ i la resposta es debilita. En el capítol 14 sobre la conducció de potencials d’acció en les fibres nervioses, es descriu com els canals de sodi sensibles al voltatge s’inactiven normalment abans de recuperar la configuració inicial que els permetrà iniciar de nou un i més potencials d’acció. Per treure’ls de l’estat de inactivació, la membrana de les proximitats s’ha de repolaritzar tan aviat com sigui possible en condicions normals. Aquesta part de la feina la fan els canals veïns de potassi sensibles al voltatge que, en detectar la despolarització que ha produït el sodi quan ha entrat, i obrir-se, en conseqüència, permeten la sortida de potassi positiu i deixant l’immediat entorn interior de la membrana negatiu (repolaritzen la membrana). En la situació que estem descrivint, el mal funcionament de la bomba de sodi -potassi ha portat a la disminució dels gradients, i sense un gradient de potassi com cal, aquest ió no pot sortir, no pot repolaritzar la membrana i el canal de sodi no pot escapar-se de l’estat inactivat i s’atura la conducció de senyals. Això si la falta d’ATP no es resol en minuts.
Aproximadament a −40 mV sostinguts la neurona respon molt malament o deixa de generar potencials d’acció normals i al voltant de −30 mV o més positiu, hi trobem un bloqueig complet per despolarització.
Segurament el signe més cridaner d’una neurona anòxica és la pèrdua de la capacitat de produir i comunicar el seu senyal a la xarxa. Tanmateix, la disminució dels gradients també dona com a resultat la disminució de la mida dels potencials postsinàptics rebuts en els milers de sinapsis dendrítiques i somàtiques. El marc temporal i espacial de la funció d’integració queda distorsionat. Si se’m permet potser podem tornar a dir que la neurona té alterades les seves capacitats de pensar (integrar i associar) i parlar (comunicar). I acaba morint.